Подводная лодка заложена 29 апреля (по другим данным 24 марта) 1937 года под стапельным номером 284 на заводе № 189 (Балтийский завод) в Ленинграде. Секциями по железной дороге корабль перевезен во Владивосток, где на заводе № 202 (Дальзавод) производилась его окончательная сборка. 30 августа 1940 года «С-51» спущена на воду, 30 ноября 1941 года она вступила в строй и 6 декабря 1941 года вошла в состав Тихоокеанского флота. 27 декабря 1941 года командиром корабля назначен капитан-лейтенант (затем капитан 3, 2 ранга) Кучеренко Иван Фомич.

    После отработки задач боевой подготовки зимой 1941/1942 года, корабль, входивший к тому времени в состав 3-го дивизиона 1-й бригады ПЛ ТОФ 6 июня – 6 июля 1942 года выходил для разведки коммуникаций вероятного противника в Японском море.

    4 сентября 1942 года Государственный Комитет Обороны принял решение об усилении Северного флота за счет перевода с тихоокеанского театра шести подводных лодок. В их число вошли «Л-15», «Л-16», «С-51», «С-54», «С-55» и «С-56». 6 октября 1942 года «С-51» имея на борту командира дивизиона капитана 1 ранга А.В. Трипольского начала переход на Север по маршруту: Владивосток – Петропавловск-Камчатский – Датч-Харбор – Сан-Франциско – Коко-Соло (Панамский канал) – Гуантанамо – Галифакс – Рейкьявик. В Исландии подводной лодке пришлось задержаться; у борта американской плавбазы «Вулкан» ей пришлось исправлять повреждения, нанесенные штурмующим океаном. Дальнейший переход в Полярное так же сопровождался штормом. В такой обстановке подводная лодка имела разрешение зайти в одну из британских баз, но не стала этого делать. 24 января 1943 года «С-51» была торжественно встречена в Полярном. В районе Териберки с борта эсминца «Куйбышев» подводную лодку приветствовал командир бригады ПЛ СФ капитан 1 ранга Виноградов. В этот же день «С-51» зачислена в состав 2-го дивизиона бригады ПЛ СФ, став первой тихоокеанской подводной лодкой прибывшей в Полярное. За время 110-суточного перехода корабль прошел девять морей и два океана, провел в море 63 дня. Подводная лодка прошла 16205 миль, из них 226 под водой.

    С февраля по апрель «С-51» прошла послепоходовый ремонт, устраняя штормовые повреждения (20 января на подлодке отбита часть лопасти правого гребного винта). Ремонтные работы были совмещены с установкой на корабль гидролокатора «Дракон» и стабилизатора глубины «Спрут».

    Вечером 9 мая 1943 года «С-51» отправилась в свой первый боевой поход. Подводной лодке предстояло действовать в пределах позиции № 3 у мыса Нордкап. Обеспечивал боевой дебют субмарины начальник штаба бригады ПЛ СФ капитан 1 ранга Б.И. Скорохватов.

    Боевое патрулирование подводной лодки началось с провала службы БЧ-3; спустя 10 минут после отдачи швартовых в торпедном аппарате № 1 самопроизвольно сработала торпеда, которую в итоге пришлось выстрелить. Утром 13 мая севернее мыса Слетнес «С-51» с дистанции 12 кбт атаковала крупное судно из состава большого конвоя. Так как подводная лодка не имела системы беспузырной стрельбы, залп проводился по данным шумопеленгатора «Марс» с глубины 20 метров. (На протяжении всей военной карьеры «С-51» система БТС на подводную лодку так и не была установлена, почти все торпедные залпы во избежание выскакивание подлодки на поверхность проводились с глубины 18-20 м). Все четыре торпеды предназначенные к пуску вышли из торпедных аппаратов с трудом, две из них, возможно с поврежденными рулями выскочили на поверхность, и были вовремя замечены кораблями эскорта. Судам из состава конвоя, включавшим транспорты «Африкана», «Бригитте», «Маргарета» и «Людвиг» не составило труда уклониться от них. В ответ сопровождавшие конвой корабли подвергли «С-51» 3,5-часовому, но безуспешному преследованию. Вероятно, взрывы двух первых глубинных бомб, последовавших после 50 и 90 секунд после пуска торпед, на подводной лодке приняли за поражение цели.

    Днем 22 мая «С-51» благополучно вернулась в Полярное, откуда в ночь на 17 июня отправилась в свой второй боевой поход. Подводной лодке снова предстояло действовать у Нордкапа в уже знакомом по предыдущему патрулированию районе позиции № 3. Днем 23 июня севернее мыса Слетнес подводная лодка четырьмя торпедами пыталась поразить два судна из состава конвоя (пара транспортов в сопровождении трех тральщиков), и даже слышала три взрыва, после которых, осматривая горизонт, целей не наблюдала. Вероятно, атаке подвергся конвой буксиров «Травл I», «Флойн II» и «Суурсаари», которые вели ранее поврежденные суда («Вандсбек», «Акка», «Стелла»); атака не зафиксирована противником. С таким же результатом завершился пуск четырех торпед по судну 5000 тон, проведенный подводной лодкой утром 27 июня. Подводники зафиксировали два взрыва, но противник оставляет без комментариев результат и этой атаки.

    В конце июля – начале августа подводная лодка произвела безуспешный поиск вражеских субмарин на подходах к Кольскому заливу. Реально подтвержденной победы удалось добиться только в четвертом боевом походе.

    Вечером 30 августа «С-51» покинула Полярное с задачей патрулирования района мыс Нордкап – мыс Сейбунес (позиция № 3). Утром 3 сентября в районе Конгс-фьорда подводная лодка атаковала звено охотников, которое было принято за конвой. Спустя минуту после пуска четырех торпед на подводной лодке зафиксировали взрыв большой силы. Несмотря на то, что на всех противолодочных кораблях гидролокаторы работали в активном режиме, они прозевали субмарину. В результате на дно пошел бывший рыболовный траулер «Франц Данкворт», переоборудованный в охотник «Uj-1202»; на корабле погибло 15 моряков. Контратака противника тоже выглядела беспомощной, и ограничилась тем, что на безопасном удалении от субмарины охотники «Uj-1209» и «Uj-1214» сбросили семь глубинных бомб. Две следующих атаки подводной лодки, хотя каждый раз на субмарине после них отмечали взрывы, прошли безуспешно. Утром 5 сентября «С-51» израсходовала две торпеды на судно под норвежским флагом, а днем 8 сентября мимо подлодки безнаказанно прошел большой германский конвой, суда которого видели следы торпед «С-51» и сумели уклонились от них. Вернувшись в базу, подводная лодка встала в ремонт, который из-за отсутствия необходимых запчастей продлился до конца января 1944 года.

    Пятый боевой поход «С-51» проходил в секторе между остров Серё и Андей. Вечером 16 марта подводная лодка была послана на перехват линкора «Тирпиц», который по данным разведки должен был вернуться в Германию для ремонта повреждений, нанесённых ему 22 сентября 1943 года британскими малыми подводными лодками. За время нахождения на позиции подводная лодка имела порядка двух десятков контактов с траулерами и мотоботами (вероятно, норвежских рыбаков), но, имея конкретное задание, не атаковала их. Линкор, проведя 16 марта пробы машин в Альта-фьорде, остался в месте стоянки для исправления вибраций валов, и в море не выходил. «С-51» ждала «Тирпиц» до полудня 31 марта, после чего направилась в базу.

    Вернувшись в Полярное, подводная лодка встала на текущий ремонт, в ходе которого на корабль установлено оборудование для использования электроторпед «ЭТ-80» и выдвижная антенна «ВАН-ПЗ». 12 апреля на корабле сменился командир. Вместо И.Ф. Кучеренко (8 июня 1945 года ему было присвоено звание Героя Советского Союза), назначенного командиром 2-го дивизиона ПЛ СФ, командиром «С-51» стал ранее командовавший «М-119» капитан 3 ранга Колосов Константин Михайлович.

    Следующий боевой поход подводной лодки проходил в рамках операции «РВ-7». Субмарина занимала сектор № 1 в районе Порсангер-фьорда, в этот раз на ее борту находились два ее командира: прежний, И.Ф Кучеренко обеспечивал первый боевой поход в новом качестве К.М. Колосова. Новому командиру явно не везло. Прибыв в район действий, субмарина имела несвязку в 45 миль к востоку; трижды ей так и не удалось выйти на перехват конвоев противника, зато утром 26 августа торпеды немецкой подводной лодки «U-711» едва не поставила точку в карьере «С-51». К счастью для советских подводников они прошли мимо и взорвались о прибрежные скалы. Ни немецкая подлодка, ни ее атака на «С-51» замечены не были, причина взрывов для советских подводников так и осталась загадкой. Пропустив из-за большой дистанции вечером 28 августа конвой, подводная лодка вскоре была вынуждена прекратить патрулирование; вышли из строя перископы, утром 2 сентября она вернулась в Полярное.

    Седьмой боевой поход «С-51» проходил в рамках операции «РВ-8». С вечера 26 сентября подводная лодка действовала в секторе «А» в районе Порсангер-фьорда. 5 октября субмарине было приказано растянуть запасы топлива, воды и продовольствия еще на 8 дней; «С-51» предстояло принять участие в заключительном этапе боевых действий по изгнанию немцев из Заполярья – операции «Вест». Несколько раз командир подлодки воздерживался от атаки сторожевых кораблей, ожидая прохождения конвоев. Наконец, утром 10 октября в устье Порсангер-фьорда с дистанции 7,5 кбт подводная лодка выпустила четыре электроторпеды по транспорту (вероятно, из состава конвоя «La-135-Ki»). Спустя минуту на субмарине зафиксировано 2 взрыва, а через 45 секунд еще один. Через семь минут после атаки подводная лодка наблюдала в перископ окутавшееся дымом судно в 7-8000 тонн без хода и отсутствие миноносца из состава эскорта конвоя. Противник не подтверждает успешность атаки подлодки, утром 13 октября она прибыла в Полярное.

    Поскольку в конце октября 1944 года конечной точкой коммуникаций противника стал Тормсё, который находился в зоне оперативной ответственности союзников, выход советских подводных лодок на позиции прекратился. 5 ноября 1944 года «С-51» награждена орденом Красного Знамени. 18 октября подводная лодка начала ремонт, который продлился до конца апреля 1945 года, к этому времени война в Европе подошла к концу.

    После окончания войны корабль продолжал службу на Севере. 7 сентября 1954 года «С-51» выведена из боевого состава, разоружена и поставлена на прикол в губе Гремиха с переформированием в плавучий кабинет боевой подготовки «КБП-39», а 27 декабря 1956 года в учебно-тренировочную станцию по борьбе за живучесть «УТС-19». 11 февраля 1972 года субмарина окончательно исключена из списков. В 1973 году ограждение рубки и часть прочного корпуса подводной лодки установлена в качестве мемориала в городе Гремиха (Островной) Мурманской области.