Заложена 25 августа 1934 года на заводе № 198 (им. Марти) в Николаеве под строительным номером 303. Секциями по железной дороге подводная лодка перевезена на завод № 190 в Ленинград, где производилась ее окончательная сборка. 15 сентября 1935 года «М-80» спущена на воду и 22 июля 1936 года вошла в состав Краснознаменного Балтийского флота.

    Начало Советско-финляндской войны подлодка встретила под командованием старшего лейтенанта Ярошевича Дмитрия Клементьевича в составе 24-го дивизиона 3-й бригады ПЛ КБФ в Палдиски. С открытием боевых действий подлодка вышла на позицию в район Калбодагрунд, но уже в ночь на 2 декабря отозвана командованием в базу. В середине декабря 1939 года подводная лодка выходила на позицию в районе Хельсинки, где попала в шторм, от которого 19 декабря укрылась в бухте Хара-Лахт. На следующий день командир подлодки должил командованию о невозможности нахождения на позиции, и получил разрешение вернуться. Следующий краткосрочный выход в район Порккалан-Калбода (позиция № 3) состоялся в новогоднюю ночь 1940 года, но уже на следующий день субмарина была отзвана в Палдиски. К утру 5 января 1940 года подводная лодка вновь заняла позицию № 3 с задачей разведки шхерного фарватера в районе Порккала-Удд. На подходах к шхерам подлодка встретила лед, и поэтому от разведки пришлось отказаться. Утром 8 января «М-81» с острова Макилуото была обстреляна финской береговой батареей. К счастью, попаданий удалось избежать, и 9 января корабль вернулся в базу.

    22 июня 1941 года «М-80» встретила под командованием капитан-лейтенанта Мочалова Федора Александровича в составе 4-го дивизиона 1-й бригады ПЛ в ремонте на заводе Тосмаре в Либаве. 24 июня 1941 года подводная лодка взорвана личным составом из-за угрозы захвата противником. В боях за Либаву весь экипаж подлодки погиб, или попал в плен.