Заложена 17 (по другим данным 27) сентября 1933 года на заводе № 198 в Николаеве под строительным номером 263/566. 20 марта (по другим данным 11 мая) 1934 года «М-21» спущена на воду и 16 июня 1934 года по железной дороге отправлена во Владивосток, где на заводе № 202 (Дальзавод) была окончательно достроена. 23 сентября 1934 года подводная лодка вступила в строй и вошла в состав Морских сил Дальнего Востока.

    9 августа 1945 года «М-21» встретила под командованием капитан-лейтенанта Блажина Михаила Ивановича в составе 7-го дивизиона 2-й бригады ПЛ. В боевых походах не участвовала.

    28 августа 1951 года подводная лодка выведена из боевого состава и законсервирована, а 28 августа 1951 года исключена из состава ВМФ СССР и сдана на разборку.