Заложена 18 мая 1934 года под стапельным номером 1032 на заводе № 200 (им. 61 коммунара) в Николаеве. 7 октября 1935 года подводная лодка спущена на воду. 14 января 1937 года «Щ-208» вступила в строй, и 9 марта 1937 года вошла в состав Черноморского флота.

    22 июня 1941 года подводная лодка встретила под командованием капитан-лейтенанта Беланова Николая Михайловича в составе 3-го дивизиона 1-й бригады ПЛ ЧФ. В первый день войны подводная лодка находилась в дозоре юго-западнее мыса Сарыч.

    17 июля 1941 года «Щ-208» вышла в свой первый боевой поход на коммуникации противника. Всего в 1941 году сделала три выхода на позицию. Подводная лодка патрулировала в районах мыса Олинька (позиция № 3), мыса Зейтин-бурну (позиция № 14), и у Бургаса (позиция № 23). Единственный огневой контакт субмарины состоялся днем 9 сентября, когда подводная лодка «Л-4» подвергла «Щ-208» артобстрелу, приняв ее за шхуну. К счастью, пострадавших от дружественного огня не было. Атакованная подводная лодка срочно погрузилась.

    В конце ноября 1941 года «Щ-208» встала на текущий ремонт, по завершению которого вновь вступила в боевые действия.

    Следующий боевой поход к мысу Шаблер (позиция № 27) так же оказался безрезультатным. Подводная лодка так не разу и не вышла в атаку. Зато утром 30 января в 17 милях восточнее мыса Калиакра свою копилку побед за счет «Щ-208» имели шанс пополнить румынские эсминцы «Реджина Мария» и «Реджеле Фердинанд». Подводная лодка была обнаружена противником в надводном положении, что явилось сюрпризом для советской стороны. Счастливо избежав тарана, подводная лодка погрузилась, но взрывы 12 глубинных бомб, сброшенных с эсминцев деформировали на субмарине обшивку легкого корпуса и вывели из строя лаг.

    Прибыв в Туапсе, подводная лодка до апреля простояла в ремонте, причем, не принимая участия в боевых действиях, корабль имел потери в личном составе. 23 марта в результате авианалета противника на Туапсе было убито два моряка из экипажа «Щ-208», а 21 мая при выходе в море для боевой подготовки погиб командир БЧ-3 лейтенант П.И. Дороненко. В июне субмарина прошла докование, поэтому ей не пришлось участвовать в рейсах «Кавказской электрички» по снабжению Севастополя.

    Выйдя из ремонта, подводная лодка вскоре была направлена к мысу Куру-бурну (позиция № 37), на коммуникацию Бургас – Босфор, но и там она встреч с кораблями противника не имела.

    В свой последний боевой выход на позицию в район Констанца – Портицкое гирло (позиция № 34/35) «Щ-208» вышла в ночь на 23 августа 1942 года. На связь она больше не вышла и в базу не вернулась. Вероятнее всего, субмарина стала жертвой мин заграждения «S-21» (выставлено 28 марта 1942 года румынским минным заградителем «Дакия») в районе Портицкого гирла Дуная. Есть данные, что в 1980 году «Щ-208» найдена на дне моря в 10 милях южнее знака Затонул-Ноу в точке 44°38' с.ш./ 29°10' в.д., то есть в северной части отведенной ей позиции № 34. Вместе с подводной лодкой в море навсегда остались 44 члена ее экипажа.

    По мнению И.В. Алексеева «Щ-208» погибла от торпед подводной лодки «М-113», которая вечером 26 августа 1942 года в точке 45°48,5' с.ш./ 30°18,0' в.д. с дистанции 4 кбт одной торпедой атаковала подводную лодку. Спустя 38 секунд на «М-113» зафиксировали взрыв. Известно, что субмарин противника в это время в этом районе быть не могло. По заявлению итальянской стороны «Щ-208» потоплена торпедами сверхмалой подводной лодки «СВ-2» 18 июня 1942 года в 18 милях юго-западнее мыса Херсонес, что также не соответствует действительности.